Nature子刊：范晓棠团队揭示星形胶质细胞LXRβ调节焦虑样行为机制

近日，陆军军医大学（第三军医大学）心理学院研究团队在国际精神疾病领域知名期刊《Molecular Psychiatry》上在线发表了题为“Loss of liver X receptor β in astrocytes leads to anxiety-like behaviors via regulating synaptic transmission in the medial prefrontal cortex in mice”的研究论文。

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该研究发现特异性敲除大脑星形胶质细胞内肝脏X受体β（liver x receptor β，LXRβ）后，小鼠表现出显著的焦虑样行为，研究发现星形胶质细胞LXRβ缺失可导致小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）第5层神经元兴奋性/抑制性突触传递失衡。

转录组测序发现，星形胶质细胞LXRβ敲除显著改变了中枢神经系统突触结构及功能相关基因表达，这一结果被腺相关病毒定位注射特异性敲除mPFC星形胶质细胞LXRβ所证实，其中谷氨酸转运体1（Glutamate transporter 1, GLT-1）的表达降低可能是星形胶质细胞LXRβ缺失并造成小鼠突触传递和行为学异常的关键机制。

图1 星形胶质细胞LXRβ缺失导致小鼠焦虑样表型

a 星形胶质细胞LXRβ基因敲除原理。

b 星形胶质细胞LXRβ敲除小鼠基因型鉴定的琼脂糖凝胶电泳条带。

c 旷场实验中小鼠的运动轨迹图。

d 在旷场实验中，LXRβ cKO^GFAP小鼠在旷场中运动的总路程显著少于对照小鼠。

e LXRβ cKO^GFAP小鼠在中央区域停留时间也明显少于LXRβ^fl/fl小鼠（n=13 LXRβ cKO^GFAP， 12 LXRβ^fl/fl）。

f 高架十字迷宫实验中小鼠的运动轨迹图。

g，h LXRβ cKO^GFAP小鼠在高架十字迷宫实验中进入开臂的频率百分比（g）和时间百分比（h）均显著低于LXRβ^fl/fl小鼠（n=11 LXRβ cKO^GFAP， 11 LXRβ^fl/fl）。

i在明暗箱实验中，两组小鼠在明暗箱中的穿梭次数无显著差异。j相对于LXRβ^fl/fl 小鼠，LXRβ cKO^GFAP小鼠在明箱停留时间明显降低（n=13 LXRβ cKO^GFAP， 12 LXRβ^fl/fl）。

k LXRβ cKO^GFAP小鼠在强迫游泳实验中的静止时间与对照小鼠相似（n=8 LXRβ cKO^GFAP, 8 LXRβ^fl/fl）。

l 悬尾实验中两组小鼠静止时间没有显著差别（n=8 LXRβ cKO^GFAP, 8 LXRβ^fl/fl）。

m LXRβ cKO^GFAP和LXRβ^fl/fl小鼠在糖水偏好实验中的偏好系数没有明显差异（n=7 LXRβ cKO^GFAP, 7 LXRβ^fl/fl）。所有实验结果以均值±标准误（Mean ± SEM）表示，Student's t-test，* P<0.05， ** P<0.01。

图2 星形胶质细胞特异性LXRβ敲除上调mPFC内第5层vGlut1表达

a LXRβ cKO^GFAP小鼠mPFC中LXRβ基因表达量显著低于对照组小鼠，而腹侧海马、下丘脑和杏仁核等3脑区LXRβ基因表达量无明显变化。

b LXRβ在LXRβ^fl/fl小鼠mPFC的表达。箭头提示mPFC中LXRβ+/GFAP+共标细胞。标尺= 50 μm，局部放大图中标尺= 25 µm。

c 小鼠mPFC中vGlut1蛋白、vGAT蛋白及内参β-actin蛋白免疫印迹条带图。

d 星形胶质细胞LXRβ敲除显著降低了小鼠mPFC内vGlut1的表达。

e 2-3月龄雄性小鼠mPFC中vGlut1, vGAT及GAD67免疫荧光染色示意图。右侧长方形图为虚线方框所圈区域的放大图，标尺= 50 μm；正方形图为实线方框所选细胞区域的放大图，标尺= 10 μm。

f 星形胶质细胞LXRβ缺失明显提高了vGlut1在2-3月龄雄性小鼠mPFC第5层的表达。

g 2-3月龄雄性LXRβ cKO^GFAP小鼠mPFC内第2/3层及第5层vGAT表达量与LXRβ^fl/fl小鼠无显著差异。

h 两组小鼠mPFC内第2/3层及第5层GAD67阳性细胞密度无显著差异。a图qRT-PCR实验中n= 5 LXRβ cKO^GFAP, 5 LXRβ^fl/fl，其余实验n= 3 LXRβ cKO^GFAP, 3 LXRβ^fl/fl，所有实验结果以均值±标准误（Mean ± SEM）表示，Student's t-test，* P<0.05。

该研究揭示了皮层星形胶质细胞中LXRβ在焦虑障碍中的作用，鉴于LXRβ作为核受体和转录因子可受各类配体和小分子化合物调控，本研究结果为焦虑症的治疗提供了新的治疗靶点。

陆军军医大学（第三军医大学）心理学院范晓棠教授和休斯顿大学核受体与信号转导中心（CNRCS）Jan-Ake Gustafsson教授为本文章的共同通讯作者，陆军军医大学（第三军医大学）李欣博士为本文章的第一作者。

参考文献

Loss of liver X receptor β in astrocytes leads to anxiety-like behaviors via regulating synaptic transmission in the medial prefrontal cortex in mice. Molecular Psychiatry 2021